메디칼타임즈=최선 기자제2형 당뇨병 환자를 대상으로 항당뇨병제의 신장 결석 발생률을 조사한 결과 SGLT2 억제제가 상대적으로 안전한 것으로 나타났다.미국 보스턴 브리검 여성병원 줄리 백 등 연구진이 진행한 제2형 당뇨병 환자에서의 항당뇨병제 신장염 위험도 분석 결과가 국제학술지 JAMA Internal Medicine에 29일 게재됐다(doi:10.1001/jaminterned.2023.7660).항당뇨병제 중 SGLT2 억제제가 신장 결석 발생 위험도 면에서 상대적으로 안전한 것으로 나타났다.당뇨병 환자들에게서 신장 결석 발생률이 올라가거나 신장 결석 병력이 있는 사람들에게서 당뇨병 위험이 높아지는 등 당뇨병과 신장 결석의 상관성을 보고한 연구가 지속적으로 나온 바 있다.당뇨병 치료제 중 SGLT2 억제제는 만성콩팥병 환자에서 신장질환 진행 또는 사망 위험을 감소시키며 '신장약'으로 적응증을 확대했다.줄리 백 교수는 SGLT2 억제제가 소변 구성을 변경해 신장 결석증의 위험을 낮출 수 있다는 가설을 세우고 실제로 타 당뇨병 치료제 대비 위험이 낮아지는지 확인하기 위해 코호트 분석에 착수했다.18세 이상 제2형 당뇨병을 진단받고 2013년 4월 1일부터 2020년 12월 31일까지 DPP4 억제제나 GLP-1, SGLT2 억제제를 새로 처방받은 사람을 대상으로 신장 결석 발생률을 비교했다.1:1 성향 점수 매칭 후 총 71만 6406명(35만 8203쌍)이 SGLT2 억제제 또는 GLP-1을 투약했고, 이어 66만 2056명(33만 1028쌍)이 SGLT2 억제제 또는 DPP4 억제제를 투약했다.분석 결과 192일의 평균 추적 기간 동안 SGLT2 억제제를 시작한 환자의 신장결석 위험은 GLP-1을 시작한 환자보다 약 31% 낮은 것으로 나타났다(1000인년당 14.9건 대 21.3건).DPP4 억제제와의 비교에서도 SGLT2 억제제는 신장 결석 위험도를 26% 낮추며 상대적으로 안전한 약물임을 입증했다(1000인년당 14.6건 대 19.9건).SGLT2 억제제 사용과 신장결석증 위험 사이의 연관성은 성별, 인종, 민족, 만성 신장 질환 병력, 비만에 따른 분석에서도 유사했고, 특히 위험 감소 규모는 70세 이상에 비해 70세 미만에서 더 컸다(HR 0.85).연구진은 "이번 연구 결과는 성인 제2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제 사용이 GLP-1 또는 DPP4 억제제에 비해 신장 결석 위험을 낮출 수 있다는 것을 보여준다"며 "이는 당뇨병 환자에게 혈당 강하제를 처방할 때 의사 결정 사항에 참고 자료가 될 수 있다"고 결론 내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자인슐린을 투약하는 당뇨병 환자의 경우 메트포르민 사용군 대비 골절 위험이 약 두 배 증가한다는 연구 결과가 나왔다. 다만 인슐린과 메트포르민을 함께 병용할 때 위험도가 약화됐다는 점에서 이를 골절 위험도가 높은 당뇨병환자의 치료 전략으로 고려할 필요성이 제기된다.서울대병원 내분비내과 공성혜 교수 등이 진행한 당뇨병 환자에서의 약제별 골절 위험도 분석 연구 결과가 11일 미국 내분비학회 연례회의(ENDO 2022)에서 발표됐다.자료사진고령화에 따라 골절 위험은 증가하는데 실제 골절 발생 시 환자의 삶의 질 저하는 물론 기대 수명의 감소 위험까지 뒤따른다. 선행 연구에서 당뇨병 환자의 골절 위험 증가 가능성이 밝혀졌지만 당뇨병 약제별 위험도 변화는 밝혀진 바 없다.연구진은 메트포르민과 인슐린과 같은 주요 당뇨병 약제의 골절 위험을 비교하기 위해 2008년부터 2012년까지 1년 이상 동일한 항당뇨병 약물을 사용한 50세 이상 환자 6694명를 대상으로 코호트 분석에 착수했다.대상자의 평균 연령은 65.8세, 47.7%는 여성이었고, 평균 추적 관찰 기간은 6.1년이었다. 코호트에서 주요 골다공증성 골절과 고관절 골절의 발생률은 1000인년당 각각 8.36명과 1.53명이었다.메트포르민 단독, 인슐린 단독, 설포닐우레아 단독, DPP4 억제제와 메트포르민, 인슐린과 메트포르민, 설포닐우레아와 인슐린, 설포닐우레아와 메트포르민, DPP4 억제제와 설포닐우레아 및 인슐린, 설포닐우레아와 인슐린 및 메트포르민까지 다양한 성분 및 조합별로 위험도를 분석한 결과 인슐린을 사용하고 있던 당뇨병 환자는 메트포르민 사용자에 비해 주요 골다공증 및 고관절 골절 의 위험이 증가한 것으로 나타났다.인슐린 사용자는 메트포르민 사용자에 비해 주요 골다공증성 골절(HR 1.96) 및 고관절 골절(HR, 3.06)의 위험이 더 큰 것으로 나타났다.하위 그룹 분석에선 인슐린 사용자 중 HbA1c가 7% 이상 또는 BMI 25 이상인 환자에서 메트포르민 사용자에 비해 주요 골다공증성 골절 위험이 유의하게 더 높았다.이와 관련 공성혜 교수는 "실제 데이터에서 인슐린 사용자는 메트포르민 사용자에 비해 주요 골다공증 및 고관절 골절 위험이 높은 것으로 나타났다"며 "이같은 위험도는 인슐린과 메트포르민 병용 시 약화됐다"고 설명했다.

메디칼타임즈=황병우 기자오젬픽 로고노보 노디스크제약은 GLP-1 유사체(Glucagon-Like Peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA) 계열 2형당뇨병 치료제 오젬픽 프리필드펜(이하 오젬픽, 성분명 세마글루티드)이 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 허가를 획득했다고 29일 밝혔다.오젬픽은 이번 식약처 승인을 통해 국내에서도 2형 성인 당뇨병 환자들의 당뇨병 치료에 사용할 수 있게 됐다.오젬픽은 주 1회 투여하는 장기 지속형(Long-acting) 세마글루티드(Semaglutide) 성분 주사제로 2형당뇨병 조절이 충분하지 않은 성인에서 식이요법과 운동요법의 보조제로서 단독 또는 다른 당뇨병 치료제와 병용 투여한다.또한 같은 계열의 다른 약제들과 달리 2형당뇨병과 확증된 심혈관계 질환 성인 환자에서 주요 심혈관계 사건 위험성을 감소시키기 위해 투여할 수 있도록 적응증을 가진 유일한 GLP-1 유사체 제제다.이번 오젬픽의 허가는 대규모 글로벌 3상 임상 연구 'SUSTAIN 1-7,9'를 바탕으로 승인됐다.임상결과 위약, DPP4 억제제, SGLT2 억제제, 인슐린, 다른 GLP-1 유사체와 비교해 우월한 혈당 강하 효과 및 체중 조절의 부수적 효과 그리고 위약대비 심혈관 안전성 프로파일이 확인됐다.이중 'SUSTAIN 2' 임상시험은 메트포르민 단독 투여 또는 메트포르민과 치아졸리네디온 병용투여로 혈당이 조절되지 않는 2형당뇨병 환자 1231명을 대상으로 오젬픽과 시타글립틴 100mg과 비교한 연구로, 56주차의 당화혈색소(HbA1c) 수치 변화에서 오젬픽 0.5mg 투여군 -1.3%, 1mg 투여군 -1.6%로 시타글립틴 -0.5% 대비 우월한 혈당 강하 효과를 보였다.특히, 심혈관계 질환을 가지고 있거나 심혈관계 위험인자를 가지고 있는 3297명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 104주간 진행된 'SUSTAIN 6' 연구의 주요 심혈관계 관련 사건(MACE, major adverse cardiovascular event) 평가에 따르면, 오젬픽은 위약 대비 MACE 발생 위험을 -26%로 통계적으로 유의하게 감소시켰다.노보 노디스크제약 라나 아즈파 자파 사장은 "오젬픽은 대규모 임상을 통해 확인된 둘라글루타이드 대비 우월한 혈당강하 및 체중 조절의 부수적 효과를 확인하고, 심혈관계 안전성 프로파일까지 입증했다"며 "이를 통해 앞으로도 더 많은 당뇨병 환자들이 노보 노디스크의 치료제의 혜택을 받을 수 있기를 바란다"고 말했다.한편, 오젬픽은 2017년 12월 미국 FDA로부터 2mg/1.5mL(1.34mg/mL), 4mg/3mL(1.34mg/mL) 2가지 제형의 허가를 취득해 현재 영국, 스페인, 덴마크 등 유럽 국가 및 미국과 일본 등에서 사용 중이다.

메디칼타임즈=이인복 기자 제2형 당뇨병 치료 중에 비 알콜성 간질환이 나타날 경우 메트포민을 중단하고 SGLT-2 억제제나 GLP-1으로 변경하라는 권고가 나왔다. 현재 명확한 의학적, 약리학적 근거는 부족한 것이 사실이지만 기타 임상시험 등을 통해 간 섬유화 등을 막는 기전이 나온 만큼 이들 약제를 우선 사용하라는 주문이다. 국내 첫 당뇨 환자 비 알콜성 간질환 진료 지침 도출 대한당뇨병학회는 지방간 연구회를 통해 당뇨 환자의 비 알콜성 간질환에 대한 첫 임상 진료 지침을 마련하고 당뇨병학회지를 통해 이를 공개했다. 당뇨병과 비 알콜성 간질환 동반 상병에 대한 첫 진료 지침이 나왔다. 이 지침에는 비 알콜성 지방간(NAFLD)과 비 알콜성 지방 간염(NASH)의 진단과 관리, 처방과 후속 조치에 대한 권고 사항을 담았다. 제2형 당뇨병 환자가 일반인에 비해 비 알콜성 지방 간염 및 섬유증 위험이 높다는 점을 감안해 임상에서 활용할 수 있는 임상 가이드라인이 필요하다는 판단에서다. 실제로 당뇨병학회 분석 결과 2형 당뇨병 환자의 NAFLD 유병률은 70~95%로 한국 일반인 유병률인 16.1~25.2%를 크게 상회했다. NASH도 마찬가지로 당뇨병 환자의 절반은 정상적인 ALT(아스파르테이트 아미노전이효소)수치가 정상 범위에 있어도 유병률이 17.6~22%에 달했다. 일반인이 3.7%인 것과 비교하면 상당히 높은 비율이다. 당뇨병학회는 "특히 NAFLD를 가진 환자가 당뇨병에 걸릴 위험이 위험 인자를 모두 조정한 후에도 일반인에 비해 2배 높은 것으로 분석됐다"며 "당뇨병과 NAFLD, NASH 사이에 강력한 상관 관계가 입증된 것"이라고 설명했다. 이어 "특히 이 두 질환의 공존은 심혈관 위험을 크게 증가시킨다는 점에서 조속한 진단과 적절한 처방적 조치가 필요하다"고 강조했다. 당뇨병과 NAFLD, NASH 동반 환자 SGLT-2 억제제 처방 권고 이러한 역학적 근거를 바탕으로 당뇨병학회는 생활 습관 교정을 최우선 과제로 삼았다. 당뇨병학회는 메르포르민과 DPP4 보다는 SGLT-2 억제제와 GLP-1을 옵션으로 제시했다. 2형 당뇨병과 NAFLD 환자의 관리가 심혈관 위험 요소를 줄이는 것이 목표인 만큼 간 지방 축적을 감소시키고 염증과 섬유증 진행을 지연시키기 위한 생활 습과 관리가 첫 번째 단계라는 주문이다. 또한 현재 출시돼 있는 당뇨병 약제들이 이러한 위험 요소를 크게 낮출 수 있는 만큼 생활 습관 교정과 당뇨병 약물을 동시에 사용하는 방법을 강력하게 권장했다. 구체적으로 당뇨병학회는 우선 당뇨병과 NAFLD를 모두 가진 환자에게는 메트포르민 처방을 권고하지 않았다. 또한 만약 메트포르민으로 당뇨병을 관리하던 중 NAFLD가 생길 경우 즉각 약제를 변경하라고 했다. 메트포르민의 효능을 보이기 위한 많은 연구에서 NAFLD 및 NASH 환자에게 간 조직학 적으로 그 어떤 개선도 나타나지 않은 만큼 이를 치료 옵션에서 제외하라는 것이다. DPP4 억제제도 메트포르민과 마찬가지로 효능에 대한 연구가 거의 없다고 단서를 달았다. 이에 대한 많은 연구들이 진행됐지만 간 지방에 미치는 영향을 보여주지 못했다는 것이 학회의 판단이다. 이에 대한 대안으로 당뇨병학회는 다파글리플로진, 엠파글리플로진 등 SGLT-2 억제제를 꼽았다. 우선 NAFLD 환자에게 매우 매력적인 효과인 체중 감량을 촉진하며 다수의 연구를 통해 SGLT-2 억제제가 NAFLD 진행 위험을 감소시킨다는 증거들이 새롭게 제시되고 있기 때문이다. GLP-1 제제 역시 유망한 후보로 제시했다. 일단 SGLT-2 억제제와 같이 체중을 감량하면서 인슐린 작용을 향상시킬 수 있다는 점에서 좋은 옵션이 된다는 것. 하지만 아직까지 연구 데이터가 제한적이라는 점에서 일반적인 상황에서는 SGLT-2 억제제를 활용하는 것이 좋다는 단서를 달았다. 이외에 스타틴 등 이상지질혈증 치료제와 우르소데옥시콜산, 오메가3, 비타민E 등도 마찬가지로 근거 부족으로 인해 임상에서의 활용을 권장하지 않았다. 하지만 비만 약물은 유력한 후보가 될 수 있다는 가능성을 제시했다. 이 역시 체중 감소가 NAFLD 치료의 핵심 요소라는 근거에 의한 것으로 반면 이에 대한 연구가 거의 없다는 점에서 잠재적 후보로만 남겨뒀다. 당뇨병학회는 "일부 당뇨병약이 2형 당뇨병과 NAFLD, NASH를 개선한다는 새로운 근거를 보여주고 있지만 지금까지 명확한 의학적, 약리학적 치료법은 없는 것이 사실"이라며 "가능성을 보인 SGLT-2와 GLP-1를 적극 활용하되 비만 약물과 비만 수술 등의 선택도 고려해야 한다"고 제언했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 치료제 시장 다처방약제인 'DPP-4 억제제'들에서도 처방 안전성 이슈가 나왔다 다른 경구혈당강하제에 비해 DPP-4 억제제를 투여한 그레이브스병(Graves disease)의 악화 빈도가 증가한다는 의견이 처음으로 제기된 것이다. 해당 이슈는 후향적 분석 결과로 임상적 근거 수준은 낮은 편에 속하지만, 자가면역질환의 일종인 그레이브스병의 악화 가능성을 두고는 첫 연관성을 파악한 자료라는데 귀추가 주목된다. 부산에서 열린 올해 세계당뇨병연맹(IDF) 총회에서는 구두 포스터 발표 세션을 따로 마련해 스포트라이트를 받은 최신 임상논문에 토론을 진행했다. (사진) DPP4 관련 임상 포스터 구두 발표 모습. DPP-4 억제제와 그레이브스병 악화 사이에 연관성을 분석한 최신 임상결과는 올해 세계당뇨병연맹(IDF) 총회에서 전문가 논의가 진행됐다. 이에 따르면, 다른 경구혈당강하제에 비해 DPP-4 억제제 투여군에서 치료 3개월차 '유리(free) T3' 수치 변화가 컸으며 그레이브스병의 악화 소견이 보다 빈번히 관찰된 것이다. 현재 국내에서도 DPP-4 억제제는 장기간 처방 안전성을 구축해오면서, 단독요법 및 병용요법으로 처방 선택지가 넓은 상황이다. 대한당뇨병학회가 발표한 '당뇨병 팩트시트 2018' 자료에 의하면 "국내는 단독요법으로 메트포르민의 처방은 지속적으로 증가했고, 설폰요소제는 2008년 이후 급격히 감소하는 상황으로, DPP-4 억제제와 메트포르민 2제 병용요법이 급격히 증가해 가장 흔한 처방을 이룬다"고 설명했다. 그런데, 일부 연구들에서는 해당 계열약물이 작용하는 체내 DPP-4의 경우 T세포를 포함한 면역세포의 표면에 CD26 항원이 발현되는 사례가 보고된다는 것. 관건은, 이러한 DPP-4 억제작용이 추후 체내 면역체계에도 영향을 미칠 수 있다는 지적이 제기된 이유였다. 이와 관련해, 이미 DPP-4 억제제를 투여한 환자들에서는 다양한 자가면역질환 증세가 관찰된 바 있다. 다발성관절염(polyarthritis)을 비롯한 자가면역 피부질환인 수포성 유사천포창(Bullous pemphigoid), 갑상샘 세포를 손상시킬 수 있는 면역세포의 작용이 증가되는 하시모토병(Hashimoto disease) 등이 대표적 사례다. 이 가운데 대표적 자가면역질환 중 하나인 그레이브스병과 관련한 안전성 평가 자료가 없는 상황에서, 이번 연구는 DPP-4 억제제를 투여하는 환자에서 그레이브스병의 활동성에 미치는 영향을 평가하는데 초점을 잡았다. 연구를 보면, 2009년부터 2018년까지 DPP-4 억제제를 포함한 경구 혈당강하제를 복용 중인 제2형 당뇨병과 그레이브스병이 동반된 환자 645명을 대상으로 다기관 후향적 분석을 실시했다. 특히 이들에서 DPP-4 억제제와 다른 경구 혈당강하제 투여군으로 구분해 그레이브스병에 미치는 영향을 비교한 것. 이에 갑상샘 기능검사 수치의 변화와 관련해 't-test' 및 'Fisher's exact test'의 결과 변화를 파악하고 다변량 회귀분석을 통해 그레이브스병의 악화 정도를 비교했다. 여기서 경구 혈당강하제 투여 6개월 이내 항갑상샘제의 투여 용량을 증량한 경우가 그레이브스병 악화 소견으로 잡았다. 그 결과, 다른 경구제에 비해 DPP-4 억제제 투여군에서 치료 3개월차 갑상샘 유리 T3 수치 변화가 컸으며 그레이브스병의 악화 소견이 보다 빈번히 나타났다. 증상 악화를 경험한 환자군에서 DPP-4 억제제 투여 비율이 높게 보고된 것. 다변량 회귀분석에서도, DPP-4 억제제와 그레이브스병 사이에 유의한 연관성이 포착됐다. 특히 그레이브스병의 악화와 관련해 DPP-4 억제제를 투여한 비율이 높을 수록 위험도가 5.62배 높았으며 연령 및 그레이브스병의 유병기간에서도 유의한 연관성을 보였다는 평가다. 책임저자인 일본 홋카이도의대 내분비내과 토모노리 세키자키(Tomonori Sekizaki) 교수팀은 "이번 결과 DPP-4 억제제에서는 그레이브스병의 악화와 연관성을 보이는 것으로 나타났다"면서 "일부 연구에서 제2형 당뇨병 환자에서 DPP-4 억제제를 12주간 사용한 경우 '조절(regularory) T세포'의 수치가 감소했다. 마이스모델 실험에서도 해당 조절 T세포가 그레이브스병에 걸린 쥐에서는 줄어드는 것으로 나타났다는 점을 주목해볼 필요가 있다"고 설명했다. 한편 그레이브스병은 갑상샘 자극작용을 갖는 갑상샘 자가항체로 인해 발생하는 자가면역질환이다. 현재 그레이브스병 약물 치료제로는, 갑상샘 호르몬 생산을 억제하거나 항체 수치를 줄여주는 항갑상샘제인 'PTU(propylthiouracil)'과 '메티마졸(methimazole, 이하 MTZ)'이 주로 처방되고 있다.

메디칼타임즈=이인복 기자 전 세계적으로 DPP4 억제제의 골절 예방 효과에 대한 연구가 이어지고 있는 가운데 적어도 한국인에게는 이에 대한 효과가 없다는 연구 결과가 나왔다. 골다공증을 비롯해 골다공증성 골절, 척추골절, 대퇴골 골절 등을 모두 분석해도 DPP-4 억제제와 골절 사이에 유의미한 연관 관계를 찾지 못했다는 것이 결론이다. 경희대 의과대학 내분비내과 이상열 교수팀은 DPP4 억제제와 골절 사이의 연관성을 찾는 대규모 코호트 연구를 진행하고 9일 대한의학회가 발행하는 국제학술지 Journal of Korean medical science에 그 결과를 게재했다(doi.org/10.3346/jkms.2019.34.e224). 연구진은 2009년부터 2014년까지 국민건강보험공단 NHIS-NSC2.0을 활용해 50세 이상의 당뇨병 환자 및 당뇨병이 없는 환자를 추출해 비교 분석했다. DPP4 억제제를 복용하는 당뇨병 환자와 다른 약물을 사용하는 환자, 또한 당뇨병이 없는 환자간에 과연 골절 위험에 차이가 있을지를 비교하기 위한 대조 임상이다. 분석 결과 인구 1000명당 골절과 관련한 복합 임상 결과는 차이를 보이지 않았다. 발생률을 조사한 결과 유의미한 결과가 나타나지 않았기 때문이다. 실제로 DDP4 억제제를 복용한 환자는 인구 1000명당 골절을 포함한 복합 결과 발생률이 0.089를 기록했다. 또한 DPP4 억제제가 아닌 약물을 처방받은 환자의 발생률은 0.099로 집계됐다. 아예 당뇨병 약을 복용하지 않은 사람의 경우 1000명당 복합 결과 발생률이 0.095라는 점을 감안하면 통계적으로 의미가 없다는 것이 연구진의 설명이다. 또한 골절 위험을 직접적으로 비교한 결과도 다르지 않았다. 조정 후 DPP4 복용 환자와 다른 약물을 복용한 환자, 대조군 모두 큰 차이가 없었다(P＞0.05). 이외에 골다공증 진단율이나 골다공증성 골절, 척추 골절, 비 척추 골절, 대퇴골 골절 등을 모두 따로 분석해도 DPP4 복용자와 다른 약물을 복용한 환자, 대조군 사이에 차이는 없었다. 이는 성별과 연령별 하위 그룹 분석 결과도 일관되게 나타났다. 사실상 한국인에게는 DPP4 억제제가 골절과 아무런 연관성이 없다는 결론이 나온 셈이다. 연구를 진행한 이상열 교수는 "28개의 무작위 대조 시험에 대한 메타 분석 결과 DPP4 억제제가 2형 당뇨 환자의 골절 위험을 감소시키는 것으로 나타났다"며 "하지만 일부 다른 연구는 골절에 유의한 영향을 미치지 않는다는 결론도 나왔다"고 설명했다. 이어 그는 "이러한 가운데 과연 한국인들에게는 DPP4 억제제가 골절에 영향을 미치는지를 조사한 연구로 기대감이 있었지만 이를 확인하지는 못했다"고 말했다. 하지만 이번 연구의 설계에도 일정 부분 한계가 있었던 만큼 이를 보다 다듬어 연구를 진행하는 노력이 필요하다는 것이 이 교수의 제언이다. 이상열 교수는 "DPP4 억제제는 골밀도 감소와 관련한 메커니즘과 관련이 있다는 점에서 이에 대한 긍정적 결과를 기대하기 위해서는 골밀도 감소와 골다공증성 골절이 상대적으로 많은 폐경 후 여성을 세심하게 살펴볼 필요가 있다"며 "하지만 이번 연구는 여성보다는 남성 비율이 많았다"고 지적했다. 그는 이어 "앞으로 폐경 여성을 포함해 더 많은 여성을 포함하는 디자인으로 더욱 긴 추적 기간을 가진 연구를 진행할 필요가 있다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=박상준 기자 대한당뇨병학회(이사장 박경수)가 2019년판 당뇨병 치료지침을 발표했다. 치료 중 가장 변화는 경구용 당뇨병 치료제 SGLT2 억제제의 신설. 이에 따라 주 처방대상에도 관심이 높아질 전망이다. 어떤 환자에게 SGLT2 억제제를 처방해야 하는지, 또 주의할 점은 없는지가 주요 관심사다. 본지가 당뇨병 치료전략에서 경구용 파트를 개발한 가톨릭의대 고승현 교수(성빈센트병원)를 만나 일선 임상의들이 주로 궁금해하는 부분을 일문일답으로 풀어봤다. 가톨릭의대 고승현 교수 경구용 약제 파트 지침을 개정하면서 가장 신경쓴 부분은 무엇인가? 국내에서 처방 가능한 약제에 한해서, 당뇨병 약제치료에 대한 최근의 메타분석 자료들과 국내 환자들의 임상연구 결과를 더 많이 반영하도록 노력했다. 이를 토대로 최근 SGLT2 억제제와 GLP1-RA 약제 중 기존 심혈관질환 환자에게서 혜택이 입증된 약제들의 우선 선택하도록 한 부분을 추가한 것이다. 단 약제치료의 일반적인 원칙은 기존의 지침 내용과 동일하게 유지했다. 2019년 개정판에서 SGLT2 억제제의 위상이 올라갔다고 해석을 해도 좋은가? 그렇다. 최근 당뇨병환자에서 시행된 임상연구 문헌 중 가장 많은 부분을 차지하는 SGLT2 와 GLP-1R이다. 특히 기존 심혈관질환이 있는 환자에서는, 심혈관 혜택이 입증된 약제를 우선 선택하도록 강조한 부분이다. 앞으로 당뇨병 환자의 치료 처방 패턴도 변할 것 같다. 임상현장에서 어떤 환자에게 SGLT2 억제제를 처방하면 좋은지 현실적인 조언을 해달라 기존 지침의 약제선택의 대원칙 자체가 크게 달라졌다고는 생각하지 않는다. 우선 생활습관조절이 가장 중요하고. 메트포르민이 첫 치료로서 타당성, 병합요법이 필요할 때 약제 선택시, 혈당강하효과, 심혈관효과, 체중, 저혈당를 우선적으로 고려하는 것 자체는 변함이 없다. 단 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)이 있던 환자와 이로 인한 심부전이 동반된 환자에게는, 다른 약제계열 보다는 SGLT2 억제제를 우선 고려하라는 것이다. 따라서 ASCVD가 있는 당뇨병 환자에게 병합요법을 고려할때는 생활습관교정과 함께 메트포르민 요법 다음으로 SGLT2 억제제의 추가를 먼저 생각할 수 있다. 이과정에서 너무 고령이거나 신기능저하된 환자, 수술 전후 환자, 요로감염의 고위험군, 이뇨제 사용 등 SGLT2 억제제 사용시 부작용이 높은 환자군은 충분히 검토해야 한다. 기존 약제인 DPP4 억제제와 글리타존과 처방 전략에도 변화가 생기나 SGLT2 억제제나 GLP-1RA 의 주목할만한 임상연구 결과들 발표가 많아졌다고 글리타존이나 DPP4 억제제의 포지션이 떨어지거나 효능이 부족하다고 강조한 것은 아니다. 두 약제 모두 혈당강하효과나 저혈당 위험이 적은 것 등 약제마다 장점은 분명히 있다. 환자 상황에 맞게 잘 처방된다면 충분히 좋은 선택 중 하나가 될 것이다. 임상에서 SGLT2 억제제와 가장 최적의 조합은 무엇이며 기대효과는? 대한당뇨병학회 진료지침에서 제시하는 약제치료의 권고안들은 약제 병합요법에 대한 수많은 임상연구 문헌들을 기반으로 체계적인 검토를 통해 제시된 것이다. 최근 연구들에서는, SGLT2 억제제가 체중과 혈압 감소효과에 있어서는 다른 계열의 약제보다 장점이 더 많은 것으로 보고되고 있다. 따라서 체중증가가 동반되는 계열의 약제와 병합시 장점이 될 것으로 추정된다. 그러나 우리나라 당뇨병 환자들에게 사용되려면 국내 허가사항 범위 내에서 지침이 작성되어야 하므로 한계를 넘기위해서는 많은 임상연구가 수행되어야 한다. SGLT2 억제제의 문제점인 족부 절단이나 감염, 케톤증 문제는 우려가 없는지도 궁금하다. 개정판에서 어떤 검사와 모니터링을 제시하고 있나? SGLT2 억제제를 사용한 임상연구들에서도 족부절단, 요로감염, 케톤증의 가능성은 늘 처방시 고려해야 한다. 정기적인 모니터링이나 시행할 검사등은 따로 제시하지 않았다. 다만 위의 합병증 발생 가능성이 높은 환자에 대해서는 다른 계열 약제를 사용하거나 충분히 주의를 기울이고 관찰하도록 명시했다. 향후 보완해야할 점은 무엇인가? 국내 환자들을 대상으로 한 수준 높은 임상연구가 많아져야 한다. 그 임상결과들을 토대로 우리나라 당뇨병환자들에게 더 적합한 당뇨병진료지침이 만들어질 수 있을 것이다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병 약제인 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제의 계열간 병용 보험적용을 놓고 대한당뇨병학회 내부에서도 의견일치가 이뤄지지 않으면서 급여는 갈수록 멀어지는 모양새다. 한쪽은 안전성이 입증된 약물들인 만큼 병합 요법을 계열로 통일하자는 입장인 반면, 다른 한쪽은 근거가 없는 약물까지 계열로 통합할 수 없다는 입장이 팽팽하게 맞서면서, 한치도 나가지 못하고 있다. 10일 대한당뇨병학회는 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제 계열간 병용투여 보험 쟁점을 논의하고 임상약리학적 관점과 안전성, 효용성 등 다각도에서 살피는 세션을 마련했다. 이날 자리는 지난해 추계학술대회에 이어 마련한 두번째 법제세션으로 요지는 당뇨병약의 보험기준이 고혈압약과 달리 계열별로 인정하지 않아 투약하기 불편하다는 회원들의 불만을 해소하기 위한 자리였다. 그런 의미에서 대안을 찾아보자는 의미있는 자리였다. 또 근거가 없다면 임상약리학적으로 계열간 병용 가능성을 확인하고 이런 결과를 받아들일 수 있는지 회원들의 입장을 들어보기 위한 자리였다. 하지만 결과적으로 대통합은 이루지 못했다. "계열로 인정하자" 주장한 가톨릭의대 내과 김성래 교수 우선 가톨릭의대 김성래 교수는 병용요법 기준이 너무 엄격하다며 폭넓은 급여화에 찬성 입장을 내놓았다. 김 교수는 "다파글리플로진+메트포르민+설포닐우레아 조합은 보험 기준이 되지만 여기에 다파글리플로진 대신 같은 계열인 이프라글리플로진이나 얼투글리플로진을 넣으면 보험이 안 된다"며 "각각의 조합을 다 외우고 처방하는 게 사실상 불가능에 가까울 정도로 복잡하다"고 지적했다. 또 그는 "엠파글리플로진+메트포르민+설포닐우레아 3제 병용은 식약처 허가 획득 및 보험급여 적용이 되는데 엠파글리플로진+설포닐우레아 2제 병용이 불인정된다"며 일관성없는 급여 모순점도 소개했다. 따라서 김 교수는 DPP4 억제제까지는 계열별 병용요법을 급여 인정한 만큼 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제 간의 병용도 인정할 필요가 있다는 입장이다. 그렇게 하지 않으면 SGLT2 억제제를 판매하는 제약사들은 적응증을 추가히가 위해 96개의 임상 연구를 진행해야 한다고 설명했다. 먼저 DPP4의 각 제제 성분은 현재 보험급여 기준 만족하기 위해 ▲DPP4+설포닐우레아 조합 4개 ▲DPP4+TZD 조합 2개 ▲DPP4+메트포르민+설포닐우레아 4개 ▲DPP4+메트포르민+TZD 2개 등 총 16개의 개별 임상 진행이 해야하고, SGLT2 억제제와 3제병용을 위해 다시 4개의 SGLT2 억제제와 해야한다는 논리다. 그는 "이런 재원을 쓰고 국내 시장에 진입하려는 제약사가 있을지 모르겠다"며 "필요한 임상 연구는 반드시 진행돼야 하지만, 임상 연구를 위해 허가 사항, 보험기준이 있는 것이 아니다 . 당뇨병 약제의 허가사항, 급여 기준은 보다 폭넓어져, 넓은 기준 안에서 의사들이 환자의 특성에 맞게 자율적으로 약물을 선택할 수 있어야 한다"고 급여 확대를 주장했다. 성균관의대 내과 김재현 교수 "최소한의 임상은 있어야" 하지만 성균관대 김재현 교수는 지난 추계학술대회와 같이 신중론을 펼쳤다. 허가사항에도 없는데 급여를 해줄 수는 없다는 입장. 다만 현실적인 문제를 감안해 최소한 계열 중 하나의 약물과 임상연구는 있어야 한다는 입장이다. 김 교수는 "SGLT2 억제제가 들어오면서 계열별로 조합할 수 있는 것이 너무 많아져서 불편하지만 적어도 급여를 해주려면 조합하려는 계열의 성분 중 하나의 임상연구는 있어야 하지 않겠냐"면서 "이런 방식으로 일본은 해결했고, 최소한 50~100명 임상을 통해 해법을 제시하고 있다"고 설명했다. 안전성도 담보할 수 없다는 주장도 펼쳤다. 김 교수는 "DPP4 억제제는 비교적 안전한 약물로 인식되지만 허가 초과 사용시 의약품 피해보상 구제에서 제외된다"며 "허가사항 근거에도 없는 약물을 썼다가 문제가 발생하면 의사가 책임을 져야한다. 신중한 자세가 필요하다"고 말했다. 특히 SGLT2 억제제가 성분별로 다양한 부작용 이슈가 발생되고 있다는 점도 지적했다. 심혈관예방효과에 주목을 받고 있지만 한편으로는 족부절단, 감염, 골절 등 다양한 이슈가 있는 관리가 필요한 약물이라는 점을 강조했다. 임상약리학적 관점에서는 "YES" 이날 서울의대 임상약리학과 이형기 교수는 임상약리학적 관점에서 보면 임상연구없이도 병용이 가능하다고 밝혔다. 이 교수는 "임상약리학적으로 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제의 작용 기전이 상이하고 약동학적 약물상호작용이 없다는 점을 고려할 때 임상연구가 없는 조합도 각 약제 단독 대비 유의한 혈당개선(HbA1c) 효과를 보일 가능성이 크다"며 "병용으로 인해 각 약제 단독 투여 대비 안전성 양상도 크게 달라지지 않는다"고 강조했다. 이어 그는 "우려하고 있는 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제 병용 요법의 안전성을 위해 제약사가 공동으로 후원하고 학회가 주도하는 자문위원회, 독립된 자료분석위원회 설립을 제안한다"며 "병용 투여의 조합별 유효성과 안전성을 재확인하고 장기적으로는 식약처가 허가사항을 계열 조합으로 변경해야 한다"고 조언했다. 한편 이형기 교수는 이날 발표 후 진행된 디스커션에서 "내가 전문가다"라는 취지의 발언을 하자 일부 청중들은 불편한 심정을 드러냈고 급기야 일부 교수와 언쟁을 벌이기도 했다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병 치료제인 DPP4 억제제 중에서 국산약들이 연간 두 자리수의 성장률을 기록하며 선전했다. 헤드 투 헤드 임상을 통한 효능 확인뿐 아니라 정제 사이즈 축소, 복약 횟수 감소 등 복용 편의성을 내세운 품목의 등장이 주요 원인으로 풀이된다. 23일 의약품 시장조사 기관 유비스트 자료를 분석한 결과 2분기 제미메트, 테넬리아, 가드메트, 가드렛, 슈가논 등 국산 DPP4 치료제의 선전이 눈에 띄었다. DPP4 시장에서는 ▲MSD 자누비아 ▲베링거인겔하임 트라젠타 ▲LG화학 제미글로 ▲노바티스 가브스 ▲한독 테넬리아 ▲아스트라제네카 온글라이자 ▲다케다 네시나 ▲중외제약 가드렛 ▲동아에스티 슈가논까지 9개 품목군이 경쟁하고 있다. 이중 국산 품목인 제미글로군, 테넬리아군, 가드렛군, 슈가논군의 2분기 기준 연간 평균 성장률은 24.2%로 특히 복합제 군에서 성장 폭이 컸다. 국산 DPP4 신약 중 복합제의 연간 평균 성장률은 32.9%로 단일제의 15.6%의 두배에 달했다. JW중외제약 가드메트는 전체 품목 중 연간 대비 가장 큰 성장률을 기록했다. 복합제 가드메트는 2분기 19억 2750만원의 매출로 전년 동기 12억 6107만원 대비 52.8% 증가했다. 같은 기간 단일제 가드렛도 9억 9678만원에서 11억 4172만원으로 14.5% 성장했다. 이어 한독 테넬리아 엠도 전년 동기 대비 38%가 넘는 매출 증가세로 올해 150억원 대 매출을 바라볼 수 있게 됐다. 복합제 테넬리아 엠의 2분기 처방액은 36억 9046만원으로 단일제 테넬리아의 매출액 36억 6217만원을 능가했다. 이어 동아에스티 슈가논은 작년 2분기 8억 8861만원 처방액에서 올해 2분기 11억 11억 1319만원으로 25.3%, 슈가메트는 9억 1346만원에서 10억 7948만원으로 18.2% 증가했다. LG화학은 복합제 제미메트 품목 하나로 올해 500억원 매출을 기록할 전망이다. 제미메트의 작년 2월 처방액은 112억원이었지만 올해 2분기는 137억원으로 22.1% 증가했다. 작년 제미메트의 총 처방액은 447억원이었지만 성장세를 감안하면 올해 500억원 돌파가 무난해 보인다. 한편 다국적 제약사의 품목은 성장 곡선이 둔화되면서 정체 국면에 접어들었다. 2분기 기준 다국적 제약사 12개 품목의 연간 평균 성장률은 4.7%에 그쳤다. MSD는 자누메트 엑스알이 2분기 101억원을 기록(+9.4% YoY)했지만 자누비아(+0.4% YoY)와 자누메트(0.8% YoY)는 현상 유지에 그쳤다. 역시 베링거인겔하임 트라젠타와 트라젠타 듀오 역시 각각 1.3%, 3.8% 성장에 그쳤고 노바티스 가브스메트와 가브스는 각각 -4.6%, -13.2%로 축소됐다. 이외 아스트라제네카 온글라이자, 콤비글라이즈가 각각 5.8%, 4.2%, 다케다 네시나메트와 네시나, 네시나 액트가 각각 27.1%, 2.1%, 19.4% 성장했다. 국산약의 선전은 효능과 복용 편의성 확대 등이 경쟁력으로 작용했다는 분석이다. 한독 관계자는 "기존 DPP-4 억제제를 테네리글립틴으로 전환해 12주 동안 복용 한 후 혈당 강화 효과를 관찰했다"며 "테넬리아 전환시 당화혈색소(HbA1c)가 기저치 대비 통계적으로 유의하게 0.44% 감소했다"고 밝혔다. 그는 "테네리글립틴 20mg 투약군과 시타글립틴 100mg 투약군에서 동등한 수준의 혈당 강하 효과가 나타났다"며 "24주간 테네리글립틴 3제 병용요법을 실시한 환자군에서는 평균 당화혈색소(HbA1c)가 기저치 대비 1.03% 감소, 시타글립틴 3제 병용요법을 실시한 환자군에서는 1.02% 감소했다"고 밝혔다. LG화학은 제미메트SR을, 동아ST는 슈가메트 서방정의 제형 크기를 줄여 새로 품목 허가를 받은 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 신규 당뇨약인 SGLT2 억제제가 치명적 부작용 가운데 하나인 '족부절단 이슈'를 말끔히 털어내지 못하고 있다. 최근 대규모 관찰연구를 발표하면서 그 연관성을 씻어내는 듯 싶더니, 여전히 기타 경구용 혈당강하제보다 절단 위험이 높다는 의혹이 일각에서 제기되는 것이다. 주요 허가당국은 "일부 SGLT2 억제제에 삽입된 족부 절단 경고 문구와 관련해선, 향후 충분한 입증자료가 나오기까지 철회할 생각이 없다"는 입장을 고수했다. 이같은 지적이 나온 것은, 절단 이슈 중심에 놓인 얀센의 SGLT2 억제제 카나글리플로진(제품명 인보카나)이 대규모 관찰연구 결과를 통해 안전성 검증 결과를 발표한지 두달 여 만이었다. 올해 미국당뇨병학회(ADA) 당시 얀센측은, 허가임상이었던 CANVAS 임상에서 불거졌던 카나글리플로진의 절단 위험이, 실제 관찰 연구에서는 관련성이 없는 것으로 나타났다고 전했다. 하지만, 미국 존스홉킨스대학 교수팀이 최근 공개한 실제 청구액 데이터 기반의 코호트 분석 자료에서는 얘기가 달랐다(JAMA 내과학 8월13일자 게재). 카나글리플로진을 비롯한 다파글리플로진(제품명 포시가), 엠파글리플로진(제품명 자디앙) 등이 포함된 후향적 분석 결과, 기타 경구용 혈당강하제 대비 하지 절단 이슈가 여전히 높았다. 특히 SGLT2 억제제들은 설폰요소제를 비롯한 메트포르민, TZD 계열 약과 비교해 절단 위험이 2.12배 정도 증가했던 것. 그나마 베스트셀링 계열약제인 DPP4 억제제나 GLP-1 작용제와의 비교시, 통계적으로 유의한 차이까지는 보이지 않았다. 주목할 점은 이번 분석 결과에는, 약 4% 정도가 SGLT2 억제제를 사용했는데 카나글리플로진(2만8036명), 다파글리플로진(8647명), 엠파글리플로진(3186명)의 청구 데이터가 포함됐다는 대목이다. 연구팀은 "1차약인 메트포르민을 장기간 사용해온 환자에서 새롭게 SGLT2 억제제로 스위칭한 환자에서의 다양한 변수 등을 고려에 넣지 못한 것과, 인슐린 사용자들의 데이터가 포함되지 않은 것은 이번 연구의 맹점"이라고 밝혔다. 발가락 절단 이슈 2016년 첫 지적…"주요 보건당국 일부 계열약에 경고 문구 명령" SGLT2 억제제들에 하지절단 이슈가 처음으로 불거진 것은, 지난 2016년 5월 계열약 중 하나인 얀센 카나글리플로진의 CANVAS 임상의 중간분석 결과가 나오면서 부터다. 여기서 위약에 비해 절단 이슈가 유의하게 증가했는데, 대부분이 당뇨 환자에서 발가락 절단 문제였다. 이후 주요 허가당국들은 카나글리플로진 품목에 즉각 안전성 서한을 발표했다. 국내의 경우 카나글리플로진이 처방권에 진입하지 않은 상황이었다. 미국FDA는 이를 검토해 카나글리플로진에 국한해 족부 및 하지 절단에서 경고문구를 추가했고, 유럽 허가당국은 SGLT2 계열약 전체에 경고문구를 명령했다. 카나글리플로진 이외에 동일 계열약에서는 하지절단 이슈가 확인되지도 않았음에도 강력한 조치가 내려진 것이다. 그러다 최근 분위기가 반전되는 듯 했다. 올해 미국당뇨병학회 학술회 등에서 카나글리플로진 성분과 절단 부작용 사이엔 연관성이 없다는 대규모 관찰 결과지들이 처음으로 나오기 시작한 것. 이와 관련 SGLT2 억제제들에 절단 이슈를 지적한 이번 논문에, 반대 입장을 피력한 편집자 논평도 눈길을 끈다. 하바드의대 브리검병원 마이클 프랠릭(Michael Fralick) 교수팀은 "해당 연구는 상대적으로 위험도가 낮은 환자군에서 위험도를 가늠해보는데엔 도움이 되지만, 정작 문제가 되는 고위험군에서는 얘기가 다르다"고 설명했다. 이어 "만일 절단 이슈가 SGLT2 억제제의 계열효과라고 가정 한다면, 상대적으로 고령이나 고위험군이 포함된 CANVAS 임상에서 확인된 것보다 위험도가 현저하게 낮게 나왔다는 점을 설명해야 할 것"이라고 언급했다. 현재 미국 및 유럽 등 글로벌 보건 당국 역시 보류 입장을 전했다. "절단 이슈와 관련이 없다는 결론을 명확히 내리기 위해선 당뇨 환자에서 혈관병증 아웃콤을 평가한 관찰연구를 포함해 대규모 메타분석, 시판후 조사결과 등의 임상적 근거가 더 필요하다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 SGLT2 억제제 계열 당뇨약들이 새로운 처방 판로로 '콩팥질환이 동반된 제2형 당뇨' 환자를 겨냥하고 있다. 이미 적응증을 보유한 자디앙(엠파글리플로진)에 뒤이어 포시가(다파글리플로진), 인보카나(카나글리플로진) 등의 경쟁 품목들이 줄줄이 중등도 신장장애(eGFR 45~59) 환자에까지 처방 확대를 서두르고 있기 때문이다. 관련 업계에 따르면, 이들 SGLT2 억제제 계열 선발 품목들은 당뇨 환자에 흔히 동반되는 만성신장질환을 타깃해 최신 임상자료 제출을 논의 중인 것으로 나타났다. 사구체여과율이 떨어진 중등도 신장애 환자 등 만성신장질환 환자에서도 처방 범위를 확보하겠다는 복안인 것. 현재 허가사항을 보면, 해당 환자군에 처방 가능한 SGLT2 억제제 옵션은 2016년 임상 혜택을 검증받은 자디앙이 유일한 상황이다. 그러다 최근 포시가가 '만성신장질환 3A기' 환자 321명이 참여한 DERIVE 임상을 발표하며, 자디앙이 선점한 중등도 신장애 환자 처방 시장 진입을 꾀하고 있다. 포시가의 약점으로 사구체여과율이 60 미만인 환자에서 사용이 불가했던 점을 고려하면, 이번 임상자료 제출을 통해 주요 허가당국에 라벨 변화도 주목할 부분이다. 이외 아스트라제네카는 2020년께 발표를 계획한 만성신장질환 환자에 초점을 맞춘 Dapa-CKD 임상을 따로 진행하고 있다는 것도 관전 포인트다. 카나글리플로진도 최근 대열에 합류했다. 계열효과를 강조하기라도 하듯 신장질환 환자에 임상적 혜택을 검증한 3상임상 CREDENCE 연구를 조기 종료시킨 것. 당초 타임라인보다 1년 가까이 앞당겨진 셈인데, 중간분석 결과에선 주요 평가지표를 모두 충족한 것으로 나타났다. 카나글리플로진 역시 사구체여과율이 45 미만으로 떨어진 환자이거나 30 미만 또는 말기신장질환(ESRD), 투석 중인 환자에서는 투여 금기인 상황이라 이번 결과에 어떤 변화가 나올지 이목이 쏠린다. 한편 중등도 신장애 환자에 처방 적응증을 가진 자디앙의 경우도 새로운 임상 계획을 발표했다. 당뇨 동반 여부에 관계없이 5000여명의 만성신장질환 환자가 등록될 해당 임상에서는, 심혈관사망과 콩팥질환의 악화 정도가 처음으로 비교될 예정이다. 대한당뇨병학회 김대중 홍보이사(아주대병원 내분비내과)는 "SGLT2 억제제와 관련한 심혈관 및 신장질환 혜택과 관련한 리얼월드 결과와 무작위대조임상 등 근거가 계속해서 쌓이고 있다"면서 "최근 미국당뇨병학회에서 공개된 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제 사이에 심혈관 혜택을 비교해 본 결과들도 이러한 처방 패러다임 변화를 주목해볼 수 있는 부분"이라고 말했다. 그러면서 "SGLT2 계열 당뇨약에서 계열효과가 거론되고는 있지만, 명확한 결론을 위해선 실제 처방결과와 무작위대조군 임상의 차이를 비교해보고 EMPA-REG OUTCOME을 공개한 엠파글리플로진과 RCT 결과 발표를 앞둔 다파글리플로진의 결과를 지켜볼 필요가 있다"고 강조했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 환자에서 인크레틴 기반 치료전략에 비해 'SGLT-2 억제제'의 생존율 개선 혜택이 앞서는 것으로 나타났다. 특히 국내 처방 점유가 높은 DPP-4 억제제보다, 사망률 및 심혈관 사망 위험 개선 효과가 좋다는 메타분석 결과였다. 'SGLT-2 억제제' 'GLP-1 작용제' ' DPP-4 억제제' 3개 계열 약물을 직접 비교한 임상은 아니었지만, 심혈관 아웃콤을 평가한 9건의 주요 랜드마크 임상을 근거로 한 비교분석 데이터라는데 주목된다. 최근 공개된 해당 메타분석 결과는, 메트포르민으로 혈당 조절이 충분히 이뤄지지 않는 제2형 당뇨병 환자가 주 대상이었다. 이에 따르면, SGLT-2 억제제를 사용한 환자군에서 대조군 대비 심부전 및 심근경색 발생률이 낮은 것으로 나왔다. 영국 임페리얼의대 국립심폐연구소 Sean L Zheng 교수팀이 주도한 분석 결과로, 국제학술지인 JAMA 4월17일자에 게재되며 이목이 쏠렸다. 연구팀은 "이번 결과를 근거로, 메트포르민에 애드온하는 약제로는 DPP-4 억제제 계열약보다 상대적으로 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제를 선호할 수 있을 것"이라고 밝혔다. 이와 관련 오는 6월 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서도 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 비교 임상이 발표될 예정이다. 아직 세부 결과는 아직 알려지지 않았지만, 주요 분석에서 SGLT-2 억제제가 심혈관혜택에 앞선 효과를 보인 것으로 나타났다. 아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "앞으로 리얼월드 결과와 무작위대조임상 등의 근거가 계속해서 쌓이면서 심혈관질환을 경험한 당뇨 환자에선 TZD처럼 SGLT2 억제제를 우선 권고하는 쪽으로 처방 패러다임이 넘어갈 수 있다"면서 "올해 당뇨학회에서 공개되는 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제 사이의 심혈관 혜택 비교 결과도 주목할 부분"이라고 설명했다. 당뇨약 심혈관 아웃콤 다룬 주요 임상 살펴보니…"SGLT-2 베스트 옵션 고려" 현재까지 이들 3개 계열 약물을 직접 비교한 연구 데이터는 나오지 않은 상황이다. 이번 메타분석 연구에는, 2017년 10월까지 발표된 주요 무작위대조군임상(RCT) 연구 236편을 분석했다. 여기에 17만6310명의 환자 데이터가 포함된 된 것도 주목할 부분이다. 더욱이 데이터 비교엔 SGLT-2 억제제 임상 65건, DPP-4 억제제 임상 83건, GLP-1 작용제 임상 65건이 포함됐고 2개 약물을 직접 비교한 23개 논문도 추가 비교됐다. 중요 비교 지표로는 심혈관 사망률, 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 이상반응, 저혈당에 더해 '모든 원인에 기인한 사망률'을 평가하는데 맞춰졌다. 여기서 이들 3개 계열약에 심혈관 아웃콤(안전성 혹은 혜택 평가)을 평가한 대규모 랜드마크 임상은 총 9건이었다. 이와 관련 SGLT-2 억제제에서는 'EMPA-REG OUTCOME(자디앙)' 및 'CANVAS(인보카나)' 연구가, GLP-1 작용제는 'ELIXA(릭수미아)' 'LEADER(빅토자)' 'SUSTAIN-6(세마글루타이드)' 'EXSCEL(바이듀리언)' 연구 등이 해당됐다. 또 DPP-4 억제제의 경우 'SAVOR-TIMI 53(온글라이자)' 'EXAMINE(네시나)' 'TECOS(자누비아)'가 속했다. 그 결과에 따르면, SGLT-2 억제제에서는 대조군 대비 사망 위험이 1%, 심혈관 사망률 0.8% 낮게 나왔다. GLP-1 작용제는 이보다 사망 위험 개선비가 다소 적었다. 사망과 심혈관 사망이 각각 0.6%, 0.5%로 줄은 것이다. 또 모든 원인에 의한 사망은 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제에서 각각 20%, 12%가 줄은 것으로 나타났다. 이외 심혈관 사망도 DPP-4 억제제를 투여받은 환자에서보다 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제 투여군에서 22%, 14% 각각 낮은 것으로 분석했다. 연구팀은 "이들 약물들의 계열효과를 추정하기엔 어느 정도 제한점이 있다"면서 "이를 테면 SGLT-2 억제제 중 심혈관 혜택 데이터를 유일하게 가진 엠파글리플로진을 비롯해, GLP-1 작용제 중에서도 모든 원인에 의한 사망이나 심혈관 보호혜택은 치료제마다 차이를 보였기 때문"이라고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관혜택과 신장보호효과를 앞세운 신규 'SGLT2 억제제'들이 당뇨약 베스트셀러 품목인 'DPP4 억제제' 시장까지 넘보고 있다. 유독 아시아인에서 DPP4 억제제가 가진 심혈관혜택이 좋다는 인식이 팽배한 상황이었지만, 이러한 혜택은 SGLT2 억제제가 앞선다는 임상결과까지 조만간 공개를 앞두고 있다. 관련 업계에 따르면, 오는 6월 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에는 DPP4 억제제와 비교 임상이 발표된다. 아직 세부 결과는 아직 알려지지 않았지만, 주요 분석에서 SGLT2 억제제가 심혈관혜택에 앞선 효과를 보인 것으로 나타났다. 아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "앞으로 리얼월드 결과와 무작위대조임상 등의 근거가 계속해서 쌓이면서 심혈관질환을 경험한 당뇨 환자에선 TZD처럼 SGLT2 억제제를 우선 권고하는 쪽으로 처방 패러다임이 넘어갈 수 있다"면서 "올해 당뇨학회에서 공개되는 DPP4 억제제와 SGLT2 억제제 사이의 심혈관 혜택 비교 결과도 주목할 부분"이라고 설명했다. 한때 부작용 우려로 시장에서 퇴출 절차를 밟았던 TZD(치아졸리디네디온)에 새로운 임상혜택이 밝혀지며 처방 우용성이 주목 받은 것과도 비견된다는 것. 이와 관련 비교적 시장 진입이 늦었던 SGLT2 억제제 품목들은 체중감소, 혈압강하 효과를 앞세워 처방 확대에 집중하는 모습이다. 심혈관혜택 무작위대조군임상(RCT) 추가부터 신장보호효과(DERIVE 연구), DPP4 억제제와의 비교임상 등 발표될 결과물 모두가 향후 '처방 가이드라인' 반영을 겨냥하는 이유다. 최근 한국인 34만명 대상 리얼월드데이터(RWD)를 계열약 처음으로 공개한 포시가(다파글리플로진)는, 이르면 연말 RCT 연구인 'DECLARE 임상' 분석을 앞두고 있다. 관건은, 해당 결과에 따라 포시가에 약점으로 꼽혔던 '심혈관혜택 RCT 근거'가 생긴다는 대목이다. 경쟁품목인 자디앙(엠파글리플로진)만이 2016년 EMPA-REG OUTCOME을 통해 심혈관혜택을 유일하게 검증받으며 수혜를 누려왔기 때문이다. 김대중 교수는 "RCT에서 검증된 심혈관질환 혜택들이 실제 리얼월드 처방 결과에는 어떠한 차이를 보이는지 확인해볼 필요가 있다"며 "대규모 리얼월드 데이터를 확보한 다파글리플로진은 DECLARE 연구에 따라 처방패턴의 변화를 기대할 수도 있을 것"이라고 예상했다. 또 이들 SGLT2 억제제 품목들이 처방이 오래되지 않은 신약이지만, 요로 감염 등 부작용 측면에서도 큰 부담이 없다는 평가다. 김 교수는 "SGLT2 억제제는 기전 자체가 소변으로 포도당을 배출시키기 때문에 등장 당시부터 요로계 감염 등 부작용 문제가 야기됐다"면서 "세균감염은 증가시키지 않지만 곰팡이(진균) 감염은 문제가 될 수 있다. 다만 이런 진균 감염은 경증이기 때문에 감염 우려 때문에 처방을 못하지는 않는다"고 말했다. 한편 베링거인겔하임(자디앙)과 아스트라제네카(포시가)는 SGLT2 억제제 시장 성장세를 대비해 각각 유한양행, 대웅제약과 공동판매 협약을 통해 개원가 처방 확대에 집중한다는 입장이다.

메디칼타임즈=최선 기자 DPP-4 억제제 계열 당뇨병 치료제 시장에서 DPP4와 메트포르민 복합제가 연간 두 자릿수의 상승세를 나타냈다. 특히 LG화학은 제미메트의 성장세에 힘입어 단일제+복합제 합산 1000억원 매출을 가늠할 수 있게 됐고, 한독의 테넬리아는 강력한 목표 혈당 도달률을 내세워 단일제와 복합제 모두 40% 넘는 상승세로 눈길을 끌었다. 19일 의약품 시장조사 기관 유비스트 자료를 분석한 결과 2017년 DPP4와 메트포르민 복합제가 큰 폭의 성장세를 기록했다. DPP4 억제제는 인크레틴 분해 효소인 DPP4를 억제, 인크레틴 혈중 농도를 증가시킴으로써 혈당을 하강시키는 당뇨병 약제다. 매출 증가율에서는 최근 2~3년 내 출시된 후발주자들이 선전했다. 2016년 첫 선을 보인 동아에스티의 복합제 슈가메트는 13억 8800만원으로 시작해 2017년 36억원으로 159.6% 성장했다. 역시 2016년 출시된 단일제 슈가논은 19억 8100만원에서 36억 3450만원으로 83.4% 증가했다. 2015년 출시된 다케다의 복합제 네시나메트는 2016년 35억원에서 2017년 63억원으로 78.2% 매출 폭을 키웠다. 후발주자들의 상승률은 매출액 기저 효과에서 기인했지만 제미메트, 테넬리아 엠, 테넬리아, 자누메트 XR 등 큰 매출액 덩치에도 불구하고 두 자릿수의 성장률을 기록했다. 한독의 복합제 테넬리아 엠은 2016년 65억원에서 2017년 110억원으로 70%, 같은 기간 단일제 테넬리아도 87억원에서 124억원으로 42.1% 매출이 늘어났다. LG화학의 복합제 제미메트는 287억원의 매출액을 1년새 447억원으로 키웠다. 지난해 단일제 제미글로가 290억원을 기록한 만큼 올해 단일제+복합제 합산 1000억원 매출 고지도 바라볼 수 있게 됐다. 외자사 경쟁 품목인 자누메트(678억원)나 트라젠타 듀오(533억원)의 성장세가 주춤하고 있다는 점에서 제미메트의 성장세 지속 여부가 매출 역전극의 관건이 될 전망이다. JW중외제약의 단일제 가드렛도 1년만에 14% 이상 성장하며 41억 3700만원의 매출을 기록했다. 한편 시장에 먼저 출시됐던 강자들은 단일세, 복합제 모두 하향세가 관측됐다. 자누메트와 자누비아는 2016년 대비 각각 -0.1%, -4.7%, 트라젠타 듀오와 트라젠타는 각각 -0.2%, -6.4%, 노바티스의 가브스메트와 가브스는 각각 -10.9%, -20.5% 매출이 줄었다. LG화학 관계자는 "제미글로는 DPP-4 억제제들의 장점을 두루 갖췄고, 자누비아와 같은 경쟁약물과 직접 비교임상을 진행해 효과를 입증했다"며 "제미메트의 선전 역시 주 성분의 입증된 효과와 복합제의 편리함에서 기인한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병 치료제인 DPP4 억제제의 효능 경쟁에서 정제 사이즈와 같은 복용 편의성 경쟁이 추가될 조짐이다. LG화학이 제미글립틴 성분을 바탕으로 작은 정제 사이즈의 제미글로, 제미메트SR과 제미로우의 허가를 얻으면서 타 경쟁 제약사들도 '작은 사이즈'에 대한 개발에 팔을 걷었기 때문이다. 최근 당뇨병 치료제 시장에서 정제 사이즈 축소, 복약 횟수 감소 등 복용 편의성을 전면에 내세운 품목들이 잇따라 등장하고 있다. LG화학은 5년간 개발한 당뇨병 및 이상지질혈증 치료 복합제 '제미로우(Zemiro)'의 국내 시판 허가를 받았다. 제미로우는 DPP-4 억제제 계열의 당뇨병치료제 제미글로와 이상지질혈증 치료 성분인 로수바스타틴을 합친 개량신약이다. 제미로우는 하루 한 알 복용만으로 당뇨병과 이상지질혈증을 동시에 치료할 수 있는 만큼 환자의 복약순응도 개선이 장점으로 꼽힌다. LG화학은 제미메트SR 광고에서도 복약순응도를 전면에 내세웠다. LG화학은 "강력한 효과 그대로 크기는 작아졌다"며 "하루 한 알로 초기 병용치료를 쉽게, 가장 작은 크기의 메트포르민 서방정 복합제로 복용이 편하다"는 점을 내세웠다. 제미글로는 국산 신약 최초로 연 500억 매출을 기록한 블록버스터 품목. 제미글립틴과 결합한 복합제들도 시장에서 고공행진하면서 타 제약사들도 사이즈에 눈길을 돌리고 있다. 동아ST는 당뇨환자들이 다양한 치료제를 병용하는 경우가 많다는 점에서 기존에 출시한 당뇨병치료제 '슈가메트 서방정 5/1,000mg' 제형의 크기를 줄여 지난달 새 허가를 받았다. 후발주자에 속하는 한독의 테넬리아도 작은 정제 개발에 팔을 걷었다. 한독은 그간 테넬리아의 '강력한 효과'에 방점을 찍어 홍보해 왔다. 한독 관계자는 "DPP-4 억제제와 메트포르민 복합제인 테넬리아엠서방정에 DRM(Dual Release Micro-coating) 기술을 적용했다"며 "정제 크기를 최소화해 환자의 복용 편의성을 높였다는 좋은 반응을 얻고 있다"고 밝혔다. 그는 "경쟁 제품인 제미매트와 슈가메트보다 더 작은 사이즈 정제를 개발하고 있다"며 "변경된 복합제 출시를 위한 임상 계획이 있다"고 덧붙였다. 테넬리아 발매 후 2년간 10명 중 7명에 달하는 높은 목표 혈당 도달률, 24시간 혈당 강하 효과, 모든 신장애 환자에 처방가능 세 가지 키워드를 유지한 만큼 최소 사이즈 정제 개발시 강력한 효과에 복용 편의성까지 장착하게 된다. 제약사 관계자는 "관계자는 "개량 신약의 매출 증가세에서 볼 수 있듯 제약사의 복약순응도 개선이 곧 제품 차별화의 핵심 요소가 됐다"며 "특허 만료 후 오리지널과 제네릭간 약가의 차이도 없어 크기가 작고 복약 횟수가 적은 게 선택을 받을 수밖에 없다"고 덧붙였다.